ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΕΡΕΥΝΗΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

ΠΡΩΤΟΠΟΡΙΑΚΗ ΜΕΘΟΔΟΣ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

ΜΟΝΗΡΗΣ ΟΖΟΣ ΣΤΟΝ ΠΝΕΥΜΟΝΑ ΚΑΙ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΝΔΟΣΚΟΠΙΚΗ ΜΕΘΟΔΟ RADIAL-BUS

Η διάγνωση του μονήρους πνευμονικού οζιδίου (ΜΠΟ) αποτελεί σημαντική πρόκληση για τον κλινικό ιατρό, καθ´ όσον μπορεί να αποτελεί ένα αρχόμενο πνευμονικό καρκίνο (ΠΚ). Η ενδοβρογχική υπερηχογραφία με RADIAL- EBUS αποτελεί την πιο σύγχρονη και ασφαλή επιλογή στη διάγνωση του μονήρους πνευμονικού οζιδίου.

Η RADIAL-EBUS, σε συνδυασμό με GS, FLU-guided και ROSE, εφαρμόζεται αποκλειστικά στη Γενική Κλινική Euromedica από τoν Πνευμονολόγου-Φυματιολόγο Παύλο Ζαρογουλίδη εδώ και 10 χρόνια.

Κατά την R-EBUS, ένας υπερηχο-καθετήρας, διαμέτρου 1.4 mm, μέσω ενός οδηγού (GS) διέρχεται από το κανάλι εργασίας του βρογχοσκοπίου και με ακτινοσκοπική καθοδήγηση (FLU-guided) προωθείται μέχρι τη βλάβη, εκεί που δεν μπορεί να φτάσει το ενδοσκόπιο. 

Η εμφάνιση «χιονοθύελλας» αναπαριστά τον υγιή πνεύμονα. Οι διαφορετικές εικόνες δηλώνουν, αναλόγως, συμπαγή ή groud-glass πνευμονική βλάβη. Μέσα από το GS λαμβάνεται ψήκτρα για ταχεία κυτταρολογική εξέταση (ROSE) από ειδικό κυτταρολόγο  και βιοψίες λαβίδας ή/και κρυοβιοψίες για ιστολογική εξέταση.

Τα πλεονεκτήματα της RADIAL- EBUS είναι πολλαπλά:

H RADIAL-EBUS θεωρείται σήμερα μέθοδος εκλογής για την πρώιμη διάγνωση του μονήρους πνευμονικού οζιδίου. Προσφέρει ασφάλεια, υψηλά διαγνωστικά αποτελέσματα και ριζική αντιμετώπιση.

Μονήρης Όζος

ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΔΙΑΜΕΣΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΟΠΑΘΕΙΑΣ-ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΙΝΩΣΗ ΜΕ RADIAL-EBUS-CRYOBIOPSY

Οι διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες (διάμεσες πνευμονοπάθειες, ΔΠΠ) είναι μια ομάδα νόσων των πνευμόνων, με ποικιλία κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικών, οι οποίες, ενώ εμφανίζουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ τους, παράλληλα διαφέρουν αρκετά, με αποτέλεσμα να θεωρούνται διαφορετικές.

 Οι κατηγορίες ΔΠΠ είναι οι εξής:

  1. ΔΠΠ από γνωστά αίτια (φάρμακα, νόσοι του κολλαγόνου κ.λπ.).
  2. Ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες.
  3. Κοκκιωματώδεις ΔΠΠ (σαρκοείδωση).
  4. Άλλες μορφές ΔΠΠ (ηωσινοφιλική πνευμονία κ.λπ.).

Μία υποομάδα ΔΠΠ αποτελούν οι ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες, η σύγχρονη ταξινόμηση των οποίων (προηγήθηκαν οι κλασικές πλέον ταξινομήσεις των Liebow & Carrington το 1969, καθώς και η αναθεωρημένη των Katzenstein & Myers το 1998) είναι η εξής:

Ορισμός

Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ) είναι η συχνότερη νόσος από την υποομάδα των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών, με επίπτωση 13 – 20/100.000 και αποτελεί έναν ειδικό τύπο της χρόνιας ινωδοποιού διάμεσης πνευμονίας αγνώστου αιτιολογίας, με φτωχή πρόγνωση, αφού οδηγεί στο θάνατο από αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω προοδευτικής καταστροφής του διάμεσου ιστού των πνευμόνων, μέσα σε 2 – 5 έτη μετά τη διάγνωση, όπως συμβαίνει και με τον καρκίνο του πνεύμονα.

Ο ιστοπαθολογικός τύπος που παρατηρείται στους ασθενείς με ΙΠΙ είναι η UIP (usual interstitial pneumonia), χαρακτηριστικό της οποίας είναι η ανομοιογενής εικόνα, η οποία υποδηλώνει ότι η παθολογοανατομική πορεία διακρίνεται σε διάφορα στάδια εξέλιξης (χρονική ετερογένεια) και αποτελεί εύρημα που τη διαχωρίζει από τις άλλες διάμεσες πνευμονίες.

Προγνωστικοί παράγοντες που υποδηλώνουν φτωχή πρόγνωση είναι:

Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται σε κλινικά, ακτινολογικά και ιστοπαθολογικά δεδομένα. Ο ασθενής έχει προϊούσα δύσπνοια στην κόπωση, ξηρό βήχα και κατά τη φυσική εξέταση για ακροαστικά παρουσιάζει τους χαρακτηριστικούς εισπνευστικούς μη μουσικούς ρόγχους (velcro-like) και στις δύο πνευμονικές βάσεις. Με την πρόοδο της νόσου παρουσιάζονται επιπλέον κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα πνευμονικής υπέρτασης.

Από τη διάγνωση πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια πνευμονικής ίνωσης, όπως ρευματικά νοσήματα, τοξικότητα από φάρμακα (βλεομυκίνη, μεθοτρεξάτη, αμιοδαρόνη, ηρωίνη, νιτροφουραντοΐνη και αρκετές ακόμη ουσίες), εξωγενής αλλεργική κυψελιδίτιδα (χρόνια φάση), ακτινοβολία, επαγγελματικές πνευμονοπάθειες όπως η αμιάντωση (αν και αυτή σχετίζεται συνήθως με υπεζωκοτικές πλάκες), εισπνεόμενοι παράγοντες (διοξείδιο του αζώτου) και σαρκοείδωση (ινωτική συνήθως στο τελευταίο στάδιο).

Η HRCT θώρακος έχει κύρια θέση στη διάγνωση της ΙΠΙ, βοηθά στο να διακριθεί από άλλες ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες και μπορεί να αποκαλύψει τη νόσο, προτού καταστεί παθολογική. Αδρές δικτυωτές αλλοιώσεις και στις δύο πνευμονικές βάσεις, με υποϋπεζωκοτική και περιφερική κατανομή, που εντοπίζονται κυρίως οπίσθια στις βάσεις, αλλά επεκτείνονται προσθίως κατά την πρόοδο της νόσου. Η εικόνα μελικηρήθρας και οι βρογχεκτασίες εξ έλξεως, ως αποτέλεσμα της ίνωσης, καθώς και η εικόνα Cθολής υάλουE συμπληρώνουν τα ευρήματα. Φαίνεται ότι η εξέταση, εκτός του ότι συμβάλλει στη διάγνωση της νόσου, βοηθά και στον καθορισμό της πρόγνωσής της.

Η οριστικοποίηση της διάγνωσης γίνεται, ως αναμένεται, με τη βιοψία του πνεύμονα, όπου ιστολογικά παρουσιάζεται με τη μορφή της UIP. Περιλαμβάνει διάχυτες περιοχές με ίνωση, οι οποίες εναλλάσσονται με περιοχές φυσιολογικού πνευμονικού παρεγχύματος (χρονική ετερογένεια). Διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα παρουσιάζεται συχνά, αλλά δεν αποτελεί το επικρατούν χαρακτηριστικό. Ινοβλαστικές εστίες από ενεργοποιημένους μυοϊνοβλάστες που βρίσκονται σε περιοχές φλεγμονώδους – αποκατεστημένου επιθηλίου αποτελούν το κλειδί για τη διάγνωση. Η παρουσία και η έκταση των ινοβλαστικών εστιών σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση της νόσου.

Νεότερα δεδομένα στην παθογένεση της ΙΠΙ

Κατ’ αρχάς, τονίζεται ότι η αιτιοπαθογένεια της νόσου παραμένει ακόμη αινιγματική. Παρά τις συνεχείς έρευνες, τόσο η αρχική αιτία όσο και οι λόγοι που οδηγούν στην εξέλιξη της νόσου παραμένουν άγνωστοι. Οπωσδήποτε κάποιοι παράγοντες κινδύνου συνδεδεμένοι με την ΙΠΙ είναι η καπνιστική συνήθεια, οι λοιμώξεις, η ρύπανση του περιβάλλοντος, η χρόνια εισπνοή παραγόντων και η λήψη φαρμάκων. Σύμφωνα με την επικρατούσα υπόθεση, περιοχές από πολλαπλές, μικρές και απομονωμένες εστίες επιθηλιακού τραυματισμού – φλεγμονής ακολουθούνται από την ανάπτυξη παθολογικών ινωτικών – επιδιορθωτικών μηχανισμών. Είναι πιθανό η νόσος να οφείλεται σε μια σειρά μη ειδικών προσβολών και του επιθηλίου και του πνευμονικού παρεγχύματος. Η UIP χαρακτηρίζεται, όπως αναφέρθηκε, από ετερογενή εμφάνιση με περιοχές με φυσιολογική εμφάνιση, στο μικροσκόπιο παράλληλα με περιοχές με ίνωση, εικόνα μελικηρήθρας και μικρές εστίες από νεότερη μυξοειδή θεμέλια ουσία με ενεργοποιημένους κολλαγονοπαραγωγούς μυοϊνοβλάστες, που καλούνται ινοβλαστικές περιοχές. Αυτές οι περιοχές βρίσκονται μεταξύ ζωνών μετάπτωσης φυσιολογικού πνεύμονα σε παθολογικό ινωτικό. Οι ερευνητές έχουν καταφέρει να μελετήσουν και να ερμηνεύσουν εστιακές περιοχές οξείας φλεγμονής του πνεύμονα και πλέον πιστεύεται πως προσομοιάζουν σε αυτές του επουλωμένου δέρματος έπειτα από τραυματισμό.

Πρόσφατες αναλύσεις κυτταρικών κλώνων έδειξαν ότι αυτές οι παθολογικές εστίες είναι πολυκλωνικές μάλλον, παρά μονοκλωνικές, στηρίζοντας την υπόθεση ότι η UIP δεν είναι κακοήθεια, αλλά αντιδραστική διαδικασία. Αυτά τα δεδομένα έρχονται σε αντίθεση με την υποκείμενη βιολογική αιτία της UIP, ότι δηλαδή είναι αποτέλεσμα πολλαπλών, μικρών εστιακών και απομονωμένων επεισοδίων επιθηλιακού τραυματισμού, ακολουθούμενου από έναν παθολογικό ινωτικοεπανορθωτικό μηχανισμό. Αυτή η άποψη περί ανάπτυξης περιοχών ίνωσης μέσα στον πνεύμονα αλλάζει τις μέχρι τώρα υφιστάμενες θεωρίες σχετικά με την έναρξη και τη συνέχιση της διαδικασίας της ΙΠΙ και στηρίζει μια νέα υπόθεση. Γίνεται πλέον φανερό ότι τα μεσεγχυματικά κύτταρα στις ινοβλαστικές περιοχές της ΙΠΙ παρουσιάζουν ποικιλία από δυσμορφίες συγκρινόμενα με ινοβλάστες φυσιολογικών πνευμόνων, ή με ινοβλάστες που υπάρχουν σε άλλες πνευμονικές παθήσεις. Πάντως, η γέννηση της παθολογικά ινοβλαστικής περιοχής παραμένει αίνιγμα. Θεωρείται πως υπάρχουν διαφοροποιημένοι από τους ήδη υπάρχοντες ινοβλάστες, στρατολογημένοι από τους κυκλοφορούντες προδρόμους ινοβλαστών.

Απότομη μεταβολή της ακεραιότητας του επιθηλίου των κυψελίδων, με την παρουσία αρκετών μεταβαλλόμενων φαινότυπων επιθηλιακών κυττάρων, είναι το χαρακτηριστικό της ΙΠΙ. Μορφολογικά οι φαινότυποι περιλαμβάνουν τα εξής:

  1. Υπερπλαστικό τύπο πνευμονοκυττάρων ΙΙ.
  2. Ενεργοποιημένα μεγάλα και επιμηκυσμένα επιθηλιακά κύτταρα (θεωρούμενα μεταβατικά μεταξύ πνευμονοκυττάρων τύπου Ι και τύπου ΙΙ).
  3. Επιπεδωμένα και λεπτυσμένα επιθηλιακά κύτταρα συχνά επικαλύπτουν τις ινοβλαστικές περιοχές.
  4. Επιθήλιο τύπου βρογχιολίων γεμίζει τα διάκενα σε περιοχές με εικόνα μελικηρήθρας.
  5. Πλακώδη μεταπλασία.

Καρκίνος του πνεύμονα αναπτύσσεται σε υψηλό ποσοστό σε ασθενείς με ΙΠΙ και είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί ο έντονος επιθηλιακός πολλαπλασιασμός από ένα καλά διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα. Η αιτία για όλες τις παραπάνω επιθηλιακές αλλαγές είναι άγνωστη και πιθανώς πολυπαραγοντική. Ο θεωρούμενος τραυματισμός του επιθηλίου, πάντως, είναι περισσότερο συνδεδεμένος με την αρχική επιθηλιακή κυψελιδική καταστροφή. Έτσι, η έκθεση σε διαφορετικούς εξωγενείς παράγοντες, όπως οι σκόνες, το γαστρικό περιεχόμενο και οι λοιμώξεις από ιούς, είναι συνδεδεμένη με ανάπτυξη ΙΠΙ, ενισχύοντας τη θεωρία πως διαφορετικού τύπου τραυματισμοί του επιθηλίου των πνευμόνων μπορεί να προκαλέσουν τη νόσο σε διαφορετικούς ανθρώπους.

Η παθογένεση της ΙΠΙ είναι πολύπλοκη και τρεις υποθέσεις κυριαρχούν σήμερα στην επιστημονική κοινότητα:

Η παθογένεση και ο ρόλος του οξειδωτικού στρες

Το οξειδωτικό στρες έχει αναγνωριστεί ως προεξάρχον χαρακτηριστικό της ΙΠΙ, έπειτα από μελέτες BAL (βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα) που δείχνουν απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων οξειδωτικών ουσιών από τα κύτταρα του BAL και την παρουσία αυξημένων οξειδωτικών προϊόντων στις κυψελίδες, στους ασθενείς που πάσχουν από ΙΠΙ. Υπάρχουν τόσο εξωγενείς όσο και ενδογενείς πηγές που προκαλούν οξειδωτικό στρες, όπως ο καπνός του τσιγάρου (τα 2/3 των ασθενών με ΙΠΙ είναι πρώην καπνιστές) ή η συσσώρευση ουδετερόφιλων και κυψελιδικών μακροφάγων στις κυψελίδες. Σε υγιείς πνεύμονες το οξειδωτικό στρες είναι πλήρως ελεγχόμενο και ισοσταθμίζεται από ένα σύστημα από αντιοξειδωτικά με παρουσία γλουταθειόνης. Τα μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης ενδο- και εξωκυτταρικά στους πνεύμονες, σε συνδυασμό με μειωμένη ικανότητα παραγωγής γλουταθειόνης, φαίνεται ότι ενισχύουν τη θεωρία ότι το μη ελεγχόμενο από τον οργανισμό οξειδωτικό στρες αποτελεί μέρος της παθογένεσης της ΙΠΙ. Έχει επίσης βρεθεί ότι ρόλο στην παθογένεση της νόσου παίζουν και οι συγκεντρώσεις πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα (surfactant) στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ. Σε οικογενείς περιπτώσεις ΙΠΙ ξέρουμε πως οι μεταλλάξεις του γονιδίου SP-C (surfactant protein C) είναι συνδεδεμένες με διαφορετικούς τύπους ΔΠΠ. Από μελέτες φαίνεται ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης και το οξειδωτικό στρες τελικά συμβάλλει στη δημιουργία επιθηλιακής καταστροφής και διαδικασίας απόπτωσης, γεγονότων που μαζί οδηγούν στην ίνωση. Σε ανθρώπους που έχουν την προδιάθεση εξαιτίας μετάλλαξης της τελομεράσης εξωγενείς εισπνεόμενοι βλαβεροί παράγοντες, όπως ο καπνός του τσιγάρου, επιταχύνουν τη διαδικασία της ίνωσης.

Νεότερα θεραπευτικά δεδομένα στην ΙΠΙ

Η θεραπευτική προσέγγιση για την ΙΠΙ είναι τα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με τα κυτταροτοξικά – ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (consensus statement of American and European experts in 2000). Η κλασική θεραπεία είναι τα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη, την αζαθειοπρίνη ή τη μεθοτρεξάτη. Αν και έχει αναφερθεί απόκριση στην αγωγή αυτή, δεν έχει σημειωθεί ιδιαίτερο όφελος ως προς την επιβίωση σε σχέση με ασθενείς που τελικά δεν έλαβαν θεραπεία. Έτσι, αποτελεσματική θεραπεία δεν υπάρχει και η μεταμόσχευση αποτελεί τη λύση για μεγαλύτερη επιβίωση. Τέτοιες θεραπευτικές αντιμετωπίσεις αναφέρονται ως συμβατικές ή «standard of care». Πολλοί ερευνητές έχουν προτείνει placebo-ελεγχόμενες μελέτες, αλλά υπάρχει απροθυμία μεταξύ κλινικών γιατρών και οργανισμών να αφήσουν τους ασθενείς τους στην ουσία χωρίς αγωγή (placebo only), δεδομένου ότι πάσχουν από θανατηφόρο νόσο.

Έτσι σε ΙΠΙ χωρίς έντονα στοιχεία φλεγμονής και με απουσία ίνωσης η αντιφλεγμονώδης αγωγή δεν είναι αποτελεσματική. Η δυνητική εμφάνιση παρενεργειών είναι ενάντια στη χορήγηση αυτής της αγωγής. Επειδή πολλές φορές ασθενείς που θεωρείται ότι πάσχουν από ΙΠΙ πάσχουν στην πραγματικότητα από άλλη νόσο ΔΠΠ (ποσοστό και άνω του 30%) και έχουν πιθανότητα να αποκριθούν στην αντιφλεγμονώδη αγωγή, η έναρξη και η συνέχιση της ανωτέρω αγωγής για 6 μήνες είναι αναγκαίες.

Παράγοντες που οδηγούν στην απόφαση να χρησιμοποιηθούν αντιφλεγμονώδη είναι:

Παράγοντες που αποτρέπουν από την αντιφλεγμονώδη αγωγή είναι:

Το οξειδωτικό στρες έχει καθοριστεί ως πολύ σημαντικός παθογενετικός μηχανισμός της ΙΠΙ. Επομένως, μια θεραπευτική προσέγγιση με αντιοξειδωτικά φάρμακα είναι αναγκαία. Υψηλές δόσεις NAC (γ-γλουταμυλ-κυστεϊνυλ-γλυκίνη, ένα τριπεπτίδιο με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες) από το στόμα φαίνεται πως επιβραδύνουν την επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΙΠΙ. Σε ασθενείς όπου η αντιφλεγμονώδης αγωγή δεν είναι η ενδεδειγμένη υψηλές δόσεις NAC μπορούν να χορηγηθούν ως μονοθεραπεία.

Άλλα φάρμακα έχουν επίσης δοκιμαστεί, όπως:

  1. Η πιρφενιδόνη, που χορηγείται από το στόμα, έχει αντιφλεγμονώδεις και αντιινωτικές ιδιότητες και, ενώ προσφέρει σταθεροποίηση ή και μικρή βελτίωση της αναπνευστικής λειτουργίας, η χρήση της παρουσιάζει παρενέργειες. Υπάρχει στη βιβλιογραφία πρόσφατη πολυκεντρική, διπλά, τυφλή, κλινική μελέτη σε Ιάπωνες ασθενείς με διαγνωσμένη ΙΠΙ για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της πιρφενιδόνης, διάρκειας 52 εβδομάδων. Τυχαιοποιήθηκαν 275 ασθενείς (που έλαβαν: υψηλή δόση 1.800 mg/day, χαμηλή δόση 1.200 mg/day και placebo, σε αναλογία 2:1:2) και 267 αξιολογήθηκαν τελικά για την αποτελεσματικότητα της πιρφενιδόνης. Αξιολογήθηκαν τόσο η μεταβολή της ζωτικής χωρητικότητας (VC) όσο και η επιβίωση (progression-free survival, PFS). Στατιστικά σημαντική διαφορά (p=0,0416) παρατηρήθηκε στη επιδείνωση της VC μεταξύ της ομάδας placebo (-0,16 L) και της ομάδας που έλαβε την υψηλή δόση του φαρμάκου (0,09 L). Διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων παρατηρήθηκε και ως προς το PFS (p=0,0280). Επιπλέον, η φωτοευαισθησία, μια παρενέργεια της πιρφενιδόνης, ήταν μεν δυσμενές συμβάν, αλλά σχετικά ήπιο στους περισσότερους ασθενείς. Η πιρφενιδόνη ήταν συγκριτικά καλά ανεκτή από τους ασθενείς με ΙΠΙ. Συμπερασματικά, η θεραπεία με το φάρμακο μπορεί να μειώσει το ρυθμό ελάττωσης της VC και να οδηγήσει σε αύξηση της PFS σε διάστημα 52 εβδομάδων χορήγησης. Αναμένονται νεότερες μελέτες που θα ενισχύσουν αυτά τα δεδομένα.
  2. Η IFN-γ1b τόσο σε υποδόρια όσο και σε εισπνεόμενη μορφή.
  3. Τα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του TGF-β, ενός παράγοντα που εμπλέκεται στην παραγωγή του κολλαγόνου.
  4. Οι ανταγωνιστές της ενδοθηλίνης (bosentan), που αναστέλλουν τον πολλαπλασιασμό των ινοβλαστών, ο οποίος επάγεται μέσω της ενδοθηλίνης, του TGF-β, της αγγειοτενσίνης ΙΙ και της αλδοστερόνης. Μετά τη χρήση του bosentan στη θεραπεία της πνευμονικής υπέρτασης μελετάται η χρήση του και στη θεραπεία της ΙΠΙ.
  5. Τα imatinib, gefitinib, erlotinib, που είναι αναστολείς του υποδοχέα της κινάσης της τυροσίνης (EGFR tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKI) και αναστέλλουν την ίνωση σε πειραματικά μοντέλα ποντικών. Σε πρόσφατες μελέτες, η EGFR-TKI θεραπεία σε ασθενείς που εμφανίζουν τη μετάλλαξη του EGFR παρουσίασε ρυθμό απόκρισης υψηλότερο του 65% και μέση επιβίωση 20 – 30 μήνες. Το gefitinib είναι καλά ανεκτό και λιγότερο τοξικό συγκρινόμενο με τα καθιερωμένα κυτταροτοξικά φάρμακα.
  6. Το etanercept (αντι-TNF).

Όπως αναφέρθηκε, η μεταμόσχευση πνεύμονα προσφέρει τη μακρότερη επιβίωση, ενώ η 5ετής επιβίωση υπολογίζεται περίπου στο 40%. Οι υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, οι οποίες ήδη βρίσκονται στο στάδιο της αναθεώρησης, προτείνουν την πρώιμη εγγραφή του ασθενούς σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση πνεύμονα, η οποία και αποτελεί μέχρι σήμερα τη μόνη θεραπευτική επιλογή που αποδεδειγμένα επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών με ΙΠΙ, και ταυτόχρονα ενθαρρύνουν τη συμμετοχή σε πολυκεντρικές κλινικές μελέτες νεότερων φαρμάκων.

Λόγω της πρόσφατης γνώσης για τη δράση των αρχέγονων βλαστικών κυττάρων στην επιδιόρθωση της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος, ανατέλει νέα εποχή για την προσέγγιση της παθογένειας και θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΙΠΙ.

Η Διάγνωση πλέον μπορεί να γίνει και με βιοψία ιστού ενδοσκοπικά με κρυόδιο.

Κατά την εξέταση στον ασθενή χορηγείται μέθη και δεν υπάρχει καθόλου δυσχέρεια για τον ασθενή όπως συμβαίνει όταν χρησιμοποιείται μόνο τοπικά ξυλοκαίνη. Ο ασθενής δεν διασωληνώνεται και έχει δικιά του αναπνοή!

Συμπερασμα: Απευθυνθείτε σε ειδικό επεμβατικό πνευμονολόγο που έχει την εξειδίκευση για να αξιολογήσει ποια διαγνωστική μέθοδος είναι η κατάλληλη για την περίπτωση σας και έχει στη διάθεση του τα κατάλληλα εργαλεία στον ίδιο χώρο ώστε να έχετε σίγουρη την λήψη βιοψίας και διάγνωση για το πρόβλημά σας. Επίσης με τον ενδοβρογχικό υπέρηχο μπορεί σε επιλεγμένους ασθενείς να γίνει ταυτόχρονα διάγνωση σταδιοποίηση και χειρουργείο. Απευθυνθείτε σε ειδικούς στο αντικείμενο.

Στο κέντρο μας στη Γενική Κλινική Euromedica η ομάδα μας έχει την μεγαλύτερη κλινική εμπειρία στην Ελλάδα μέχρι και σήμερα με βάση τις διεθνείς δημοσιεύσεις και σε περιστατικά. Δες παρακάτω το επιστημονικό έργο με τους χιλιάδες ασθενείς.

Διεθνείς Δημοσιεύσεις της Ομάδας μας

Radial-EBUS: CryoBiopsy Versus Conventional Biopsy: Time-Sample and C-Arm.
Zarogoulidis P, Kosmidis CS, Hohenforst-Schmidt W, Matthaios D, Sapalidis K, Petridis D, Perdikouri EI, Courcoutsakis N, Hatzibougias D, Arnaoutoglou C, Freitag L, Ioannidis A, Huang H, Tolis C, Bai C, Turner JF.Int J Environ Res Public Health. 2022 Mar 17;19(6):3569. doi: 10.3390/ijerph19063569.PMID: 35329255

Radial Endobronchial Ultrasound for Lung Cancer Diagnosis: Tips and Tricks.
Zarogoulidis P, Huang H, Chen W, Petridis D, Matthaios D, Hohenforst-Schmidt W, Tolis C, Tsakiridis K, Baka S, Arnaoutoglou C, Saroglou M, Tryfon S, Ioannidis A, Freitag L, Kosmidis C, Bai C.J Cancer. 2022 Jan 31;13(4):1307-1312. doi: 10.7150/jca.67113. eCollection 2022.PMID: 35281877

Biopsy and re-biopsy for PD-L1 expression in NSCLC. association between PD-L1 and checkpoint inhibitor efficacy through treatment in NSCLC. A pilot study.
Zarogoulidis P, Petridis D, Huang H, Bai C, Hohenforst-Schmidt W, Freitag L, Baka S, Drougas D, Vagionas A, Tsakiridis K, Turner JF, Hatzibougias D, Boukovinas I, Zaric B, Kovacevic T, Ioannidis A, Courcoutsakis N, Matthaios D, Sardeli C.Expert Rev Respir Med. 2021 Nov;15(11):1483-1491. doi: 10.1080/17476348.2021.1987888. Epub 2021 Oct 12.PMID: 34591723

Priority of PET-CT vs CT Thorax for EBUS-TBNA 22G vs 19G: Mesothorax Lymphadenopathy.
Zarogoulidis P, Huang H, Hu Z, Wu N, Wang J, Petridis D, Tsakiridis K, Matthaios D, Kosmidis C, Hohenforst-Schmidt W, Tolis C, Boukovinas I, Courcoutsakis N, Nikolaidis G, Sardeli C, Bai C, Karapantzou C.J Cancer. 2021 Aug 5;12(19):5874-5878. doi: 10.7150/jca.59892. eCollection 2021.PMID: 34476000

Lymphadenopathy and granulomas: benignancy of malignancy and differential diagnosis with endobronchial ultrasound-transbronchial needle biopsy 19G needle fine-needle aspiration biopsy.
Zarogoulidis P, Hatzibougias D, Tsakiridis K, Matthaios D, Hohenforst-Schmidt W, Huang H, Bai C, Tryfon S, Saroglou M, Zaric B, Boujkovinas I, Karapantzou C.Lung Cancer Manag. 2021 May 26;10(3):LMT49. doi: 10.2217/lmt-2021-0002. eCollection 2021 Sep.PMID: 34408790

Effective early diagnosis for NSCLC: an algorithm.
Zarogoulidis P, Matthaios D, Kosmidis C, Hohenforst-Schmidt W, Tsakiridis K, Mpaka S, Boukovinas I, Drougas D, Theofilatou V, Zaric B, Courcoutsakis N, Nikolaidis G, Huang H, Bai C.Expert Rev Respir Med. 2021 Nov;15(11):1437-1445. doi: 10.1080/17476348.2021.1969916. Epub 2021 Aug 23.PMID: 34403620

Intratumoral Treatment with Chemotherapy and Immunotherapy for NSCLC with EBUS-TBNA 19G.
Zarogoulidis P, Hohenforst-Schmidt W, Huang H, Zhou J, Wang Q, Wang X, Xia Y, Ding Y, Bai C, Kosmidis C, Sapalidis K, Sardeli C, Tsakiridis K, Zaric B, Kovacevic T, Stojsic V, Sarcev T, Bursac D, Kukic B, Baka S, Athanasiou E, Hatzibougias D, Michalopoulou-Manoloutsiou E, Petanidis S, Drougas D, Drevelegas K, Paliouras D, Barbetakis N, Vagionas A, Freitag L, Lallas A, Boukovinas I, Petridis D, Ioannidis A, Matthaios D, Romanidis K, Karapantzou C.J Cancer. 2021 Mar 5;12(9):2560-2569. doi: 10.7150/jca.55322. eCollection 2021.PMID: 33854617

Thyroid cancer diagnosis with transdermal probe 22G U/S versus EBUS-convex probe TBNA-B 22G and 19G: pros and cons.
Zarogoulidis P, Huang H, Zhou J, Ning Y, Yang M, Wang J, Zhang R, Bai C, Shen X, Huang Z, Petridis D, Kosmidis C, Kosmidou M, Tsakiridis K, Hohenforst-Schmidt W, Baka S, Petanidis S, Zaric B, Kovacevic T, Stojsic V, Sarcev T, Bursac D, Kukic B, Rapti A, Pantea S, Rogoveanu O, Rogoveanu I, Romanidis K, Kesisoglou I, Ioannidis A, Vagionas A, Sapalidis K.Expert Rev Med Devices. 2021 Feb;18(2):197-201. doi: 10.1080/17434440.2021.1880891. Epub 2021 Jan 29.PMID: 33482695

Bronchogenic cyst or lung cancer. Only biopsy can tell.
Zarogoulidis P, Tsakiridis K, Vagionas A, Hohenforst-Schmidt W, Zaric B, Tryfon S, Saroglou M, Drevelegas K, Hatzibougias D, Michalopoulou-Manoloutsiou E, Paliouras D, Barbetakis N, Huang H, Bai C.Respir Med Case Rep. 2020 Dec 31;32:101328. doi: 10.1016/j.rmcr.2020.101328. eCollection 2021.PMID: 33457198

Connection between PD-L1 expression and standardized uptake value in NSCLC: an early prognostic treatment combination.
Zarogoulidis P, Christakidis V, Petridis D, Sapalidis K, Kosmidis C, Vagionas A, Perdikouri EI, Hohenforst-Schmidt W, Huang H, Petanidis S, Tsakiridis K, Baka S, Romanidis K, Zaric B, Kovacevic T, Stojsic V, Sarcev T, Bursac D, Kukic B, Boukovinas I, Tolis C, Sardeli C.Expert Rev Respir Med. 2021 May;15(5):675-679. doi: 10.1080/17476348.2021.1859373. Epub 2020 Dec 31.PMID: 33275458

Lung cancer biopsies: Comparison between simple 22G, 22G upgraded and 21G needle for EBUS-TBNA.
Zarogoulidis P, Petridis D, Sapalidis K, Tsakiridis K, Baka S, Vagionas A, Hohenforst-Schmidt W, Freitag L, Huang H, Bai C, Drougas D, Theofilatou V, Romanidis K, Perdikouri EI, Petanidis S, Zaric B, Kovacevic T, Stojsic V, Sarcev T, Bursac D, Kukic B, Perin B, Courcoutsakis N, Athanasiou E, Hatzibougias D, Drevelegas K, Boukovinas I, Kosmidou M, Kosmidis C.J Cancer. 2020 Sep 14;11(21):6454-6459. doi: 10.7150/jca.48691. eCollection 2020.PMID: 33033529

Convex endobronchial ultrasound: same coin, two faces. Challenging biopsy and staging for non-small-cell lung cancer.
Sapalidis K, Romanidis K, Oikonomou P, Zarogoulidis P, Katsaounis A, Amaniti A, Michalopoulos N, Koulouris C, Tsakiridis K, Giannakidis D, Kesisoglou I, Ioannidis A, Nikolaos-Katsios I, Vagionas A, Hohenforst-Schmidt W, Huang H, Bai C, Goganau AM, Kosmidis C.Lung Cancer Manag. 2020 Jan 16;8(4):LMT20. doi: 10.2217/lmt-2019-0008.PMID: 31983928

EBUS-TNBA 22G samples: Comparison of PD-L1 expression between DAKO and BIOCARE®.
Sapalidis K, Zarogoulidis P, Petridis D, Kosmidis C, Fyntanidou B, Tsakiridis K, Maragouli E, Amaniti A, Giannakidis D, Koulouris C, Mantalobas S, Katsaounis A, Alexandrou V, Koimtzis G, Pavlidis E, Barmpas A, Tsiouda T, Sardeli C, Aidoni Z, Huang H, Li Q, Hohenforst-Schmidt W, Kesisoglou I.J Cancer. 2019 Aug 20;10(20):4739-4746. doi: 10.7150/jca.35898. eCollection 2019.PMID: 31598145

Evaluating the use of elastography in endobronchial ultrasound technique as a diagnostic approach for mesothorax lymphadenopathy.
Zarogoulidis P, Sapalidis K, Fyntanidou V, Kosmidis C, Amaniti A, Koulouris C, Giannakidis D, Tsakiridis K, Aidoni Z, Romanidis K, Oikonomou P, Huang H, Freitag L, Hohenforst-Schmidt W.Expert Rev Respir Med. 2019 Dec;13(12):1153-1159. doi: 10.1080/17476348.2019.1677466. Epub 2019 Oct 17.PMID: 31591914

Elastography during convex-probe (endobronchial ultrasound) for optimal biopsy sample and gene identification in non-small-cell lung cancer.
Zarogoulidis P, Kosmidis C, Fyntanidou V, Barmpas A, Koulouris C, Aidoni Z, Huang H, Bai C, Hohenforst-Schmidt W, Tsakiridis K, Sapalidis K.Biomark Med. 2019 Oct;13(14):1153-1156. doi: 10.2217/bmm-2019-0367. Epub 2019 Sep 27.PMID: 31559839

Intimal sarcoma of the pulmonary artery, a diagnostic enigma.
Barmpas A, Giannakidis D, Fyntanidou V, Koulouris C, Mantalobas S, Pavlidis E, Koimtzis G, Katsaounis A, Michalopoulos N, Alexandrou V, Aidoni Z, Tsakiridis K, Kosmidis C, Amaniti A, Zarogoulidis P, Kesisoglou I, Sapalidis K.AME Case Rep. 2019 Aug 12;3:32. doi: 10.21037/acr.2019.07.02. eCollection 2019.PMID: 31559388

Radial probe endobronchial ultrasound assisted conventional transbronchial needle aspiration in the diagnosis of solitary peribronchial pulmonary lesion located in the segmental bronchi.
Huang Z, Huang H, Ning Y, Han J, Shen Y, Shi H, Wang Q, Bai C, Li Q, Michael S, Zarogoulidis P, Hohenforst-Schmidt W, Konstantinou F, Turner JF, Koulouris C, Katsaounis A, Amaniti A, Mantalovas S, Pavlidis E, Giannakidis D, Passos I, Michalopoulos N, Kosmidis C, Mogoantă SŞ, Sapalidis K.J Cancer. 2019 Jan 1;10(3):634-642. doi: 10.7150/jca.28755. eCollection 2019.PMID: 30719161 

Transformation of ALK expression and PD-L1 0% to PD-L1 90% only after surgery: the need for rebiopsy in lung cancer patients.
Kosmidis C, Koimtzis G, Giannakidis D, Tteralli N, Mantalovas S, Tsakalidis A, Tsopouridou K, Atmatzidis S, Liavas L, Zarogoulidis P.Int Med Case Rep J. 2019 Jan 11;12:15-20. doi: 10.2147/IMCRJ.S191526. eCollection 2019.PMID: 30666169

Esophagus lyomyoma diagnosed with convex endobronchial ultrasound (EBUS).
Zarogoulidis P, Laskou S, Katsaounis A, Pavlidis E, Giannakidis D, Koulouris C, Mantalovas S, Kougioumtzi I, Katsikogiannis N, Konstantinou F, Hohenforst-Schmidt W, Huang H, Bai C, Euthimiou A, Hatzibougas D, Fitili I, Sardeli C, Rapti A, Kesisoglou I, Sapalidis K.Respir Med Case Rep. 2018 May 4;24:95-97. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.05.005. eCollection 2018.PMID: 29977771

Lung cancer induced from chemotherapy a 20 years old case.
Sapalidis K, Laskou S, Amaniti A, Mantalovas S, Giannakidis D, Koulouris C, Karapantzos I, Karapantzou C, Mponiou K, Tsiouda T, Konstantinou F, Kougioumtzi I, Katsikogiannis N, Sardeli C, Gogakos A, Schizas N, Domeyer P, Zarogoulidis P, Kesisoglou I.Respir Med Case Rep. 2018 Mar 27;24:32-34. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.03.013. eCollection 2018.PMID: 29977753

Convex-probe endobronchial ultrasound for thyroid biopsy a new hybrid method.
Sapalidis K, Kosmidis C, Laskou S, Zarogoulidis P, Karapantzos I, Karapantzou C, Kallianos A, Hohenforst-Schmidt W, Karanikas M, Thomaidis V, Huang H, Bai C, Kesisoglou I.Respir Med Case Rep. 2018 Feb 2;23:125-127. doi: 10.1016/j.rmcr.2018.01.012. eCollection 2018.PMID: 29719797 

A new mode of ventilation for interventional pulmonology. A case with EBUS-TBNA and debulking.
Zarogoulidis P, Huang H, Bai C, Kosmidis C, Porpodis K, Kallianos A, Veletza L, Trakada G, Benhassen N, Hohenforst-Schmidt W.Respir Med Case Rep. 2017 Nov 28;23:38-42. doi: 10.1016/j.rmcr.2017.11.006. eCollection 2018.PMID: 29234593

Multiple guided technologies based on radial probe endobronchial ultrasound for the diagnosis of solitary peripheral pulmonary lesions: a single-center study.
Haidong H, Yunye N, Wei Z, Zarogoulidis P, Hohenforst-Schmidt W, Man YG, Yuguang Y, Yuchao D, Chong B.J Cancer. 2017 Sep 29;8(17):3514-3521. doi: 10.7150/jca.20035. eCollection 2017.PMID: 29151936

Immunotherapy “Shock” with vitiligo due to nivolumab administration as third line therapy in lung adenocarcinoma.
Zarogoulidis P, Huang H, Tsiouda T, Sardeli C, Trakada G, Veletza L, Kallianos A, Kosmidis C, Rapti A, Papaemmanouil L, Hatzibougias D, Drougas D, Bai C, Hohenforst-Schmidt W.Respir Med Case Rep. 2017 Oct 26;22:283-286. doi: 10.1016/j.rmcr.2017.10.006. eCollection 2017.PMID: 29124007 

Endobronchial ultrasound convex probe for lymphoma, sarcoidosis, lung cancer and other thoracic entities. A case series.
Zarogoulidis P, Huang H, Bai C, Kosmidis C, Trakada G, Veletza L, Tsiouda T, Barbetakis N, Paliouras D, Athanasiou E, Hatzibougias D, Kallianos A, Panagiotopoulos N, Papaemmanouil L, Hohenforst-Schmidt W.Respir Med Case Rep. 2017 Aug 19;22:187-196. doi: 10.1016/j.rmcr.2017.08.016. eCollection 2017.PMID: 28879075 

Effectiveness of the Benign and Malignant Diagnosis of Mediastinal and Hilar Lymph Nodes by Endobronchial Ultrasound Elastography.
Huang H, Huang Z, Wang Q, Wang X, Dong Y, Zhang W, Zarogoulidis P, Man YG, Schmidt WH, Bai C.J Cancer. 2017 Jul 2;8(10):1843-1848. doi: 10.7150/jca.19819. eCollection 2017.PMID: 28819382

Tissue is the issue and tissue competition. Re-biopsy for mutation T790: where and why?
Zarogoulidis P, Gaga M, Huang H, Darwiche K, Rapti A, Hohenforst-Schmidt W.Clin Transl Med. 2017 Dec;6(1):6. doi: 10.1186/s40169-017-0135-8. Epub 2017 Jan 18.PMID: 28101783

Erratum to “Dr. Paul Zarogoulidis: the exploration on pneumothorax and new use of EBUS“.
[No authors listed]J Thorac Dis. 2015 Apr;7(4):E106. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.04.38.PMID: 25973251

Dr. Paul Zarogoulidis: the exploration on pneumothorax and new use of EBUS.
He MC.J Thorac Dis. 2015 Feb;7(Suppl 1):S73-4. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2015.01.44.PMID: 25774312 Free PMC article.

Efficient utilization of EBUS-TBNA samples for both diagnosis and molecular analyses.
Oezkan F, Khan A, Zarogoulidis P, Hohenforst-Schmidt W, Theegarten D, Yasufuku K, Nakajima T, Freitag L, Darwiche K.Onco Targets Ther. 2014 Nov 10;7:2061-5. doi: 10.2147/OTT.S72974. eCollection 2014.PMID: 25419143

Transbronchial lung biopsy and pneumothorax.
Huang Y, Huang H, Li Q, Browning RF, Parrish S, Turner JF Jr, Zarogoulidis K, Kougioumtzi I, Dryllis G, Kioumis I, Pitsiou G, Papaiwannou A, Lampaki S, Machairiotis N, Katsikogiannis N, Madesis A, Karaiskos T, Li Z, Zarogoulidis P.J Thorac Dis. 2014 Oct;6(Suppl 4):S443-7. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.08.48.PMID: 25337401

Pneumothorax after transbronchial needle biopsy.
Boskovic T, Stojanovic M, Stanic J, Pena Karan S, Vujasinovic G, Dragisic D, Zarogoulidis K, Kougioumtzi I, Dryllis G, Kioumis I, Pitsiou G, Machairiotis N, Katsikogiannis N, Papaiwannou A, Madesis A, Diplaris K, Karaiskos T, Zaric B, Branislav P, Zarogoulidis P.J Thorac Dis. 2014 Oct;6(Suppl 4):S427-34. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.08.37.PMID: 25337399 

Cone Beam Computertomography (CBCT) in Interventional Chest Medicine – High Feasibility for Endobronchial Realtime Navigation.
Hohenforst-Schmidt W, Zarogoulidis P, Vogl T, Turner JF, Browning R, Linsmeier B, Huang H, Li Q, Darwiche K, Freitag L, Simoff M, Kioumis I, Zarogoulidis K, Brachmann J.J Cancer. 2014 Mar 9;5(3):231-41. doi: 10.7150/jca.8834. eCollection 2014.PMID: 24665347

Advanced bronchoscopic techniques in diagnosis and staging of lung cancer.
Zaric B, Stojsic V, Sarcev T, Stojanovic G, Carapic V, Perin B, Zarogoulidis P, Darwiche K, Tsakiridis K, Karapantzos I, Kesisis G, Kougioumtzi I, Katsikogiannis N, Machairiotis N, Stylianaki A, Foroulis CN, Zarogoulidis K.J Thorac Dis. 2013 Sep;5 Suppl 4(Suppl 4):S359-70. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.05.15.PMID: 24102008

Optimizing endobronchial ultrasound for molecular analysis. How many passes are needed?
Yarmus L, Akulian J, Gilbert C, Feller-Kopman D, Lee HJ, Zarogoulidis P, Lechtzin N, Ali SZ, Sathiyamoorthy V.Ann Am Thorac Soc. 2013 Dec;10(6):636-43. doi: 10.1513/AnnalsATS.201305-130OC.PMID: 24079724

Assessment of SHOX2 methylation in EBUS-TBNA specimen improves accuracy in lung cancer staging.
Darwiche K, Zarogoulidis P, Baehner K, Welter S, Tetzner R, Wohlschlaeger J, Theegarten D, Nakajima T, Freitag L.Ann Oncol. 2013 Nov;24(11):2866-70. doi: 10.1093/annonc/mdt365. Epub 2013 Sep 11.PMID: 24026539

Modification Tadalafil and Macitentan tablets to aerosol.
Zarogoulidis P, Petridis D, Sardeli C, Kosmidis C, Tsakiridis K, Matthaios D, Huang H, Bai C, Hohenforst-Schmidt W, Pitsiou G, Kioumis I, Giannakoulas G, Petanidis S, Karapantzou C.Front Biosci (Landmark Ed). 2022 Jan 13;27(1):19. doi: 10.31083/j.fbl2701019.PMID: 35090324 

 

Sleep disorders and health-related quality of life in patients with interstitial lung disease.
Mavroudi M, Papakosta D, Kontakiotis T, Domvri K, Kalamaras G, Zarogoulidou V, Zarogoulidis P, Latka P, Huang H, Hohenforst-Schmidt W, Zarogoulidis K.Sleep Breath. 2018 May;22(2):393-400. doi: 10.1007/s11325-017-1579-1. Epub 2017 Oct 16.PMID: 29038949

 

Experimentation with aerosol bonsetan, pirfenidone, treprostinil and sidenafil.
Huang H, Zarogoulidis P, Lampaki S, Organtzis J, Petridis D, Porpodis K, Papaiwannou A, Karageorgiou V, Pitsiou G, Kioumis I, Hohenforst-Schmidt W, Li Q, Darwiche K, Freitag L, Rapti A, Zarogoulidis K.J Thorac Dis. 2014 Oct;6(10):1411-9. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2014.08.38.PMID: 25364518 

 

Bronchoalveolar lavage fluid and blood natural killer and natural killer T-like cells in cryptogenic organizing pneumonia.
Papakosta D, Manika K, Gounari E, Kyriazis G, Kontakiotis T, Spyropoulos G, Kontakioti E, Zarogoulidis K.Respirology. 2014 Jul;19(5):748-54. doi: 10.1111/resp.12305. Epub 2014 May 29.PMID: 24889556