Οι διάχυτες παρεγχυματικές πνευμονοπάθειες (διάμεσες πνευμονοπάθειες, ΔΠΠ) είναι μια ομάδα νόσων των πνευμόνων, με ποικιλία κλινικοπαθολογοανατομικών χαρακτηριστικών, οι οποίες, ενώ εμφανίζουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά μεταξύ τους, παράλληλα διαφέρουν αρκετά, με αποτέλεσμα να θεωρούνται διαφορετικές.
Οι κατηγορίες ΔΠΠ είναι οι εξής:
Μία υποομάδα ΔΠΠ αποτελούν οι ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες, η σύγχρονη ταξινόμηση των οποίων (προηγήθηκαν οι κλασικές πλέον ταξινομήσεις των Liebow & Carrington το 1969, καθώς και η αναθεωρημένη των Katzenstein & Myers το 1998) είναι η εξής:
Η ιδιοπαθής πνευμονική ίνωση (ΙΠΙ) είναι η συχνότερη νόσος από την υποομάδα των ιδιοπαθών διάμεσων πνευμονιών, με επίπτωση 13 – 20/100.000 και αποτελεί έναν ειδικό τύπο της χρόνιας ινωδοποιού διάμεσης πνευμονίας αγνώστου αιτιολογίας, με φτωχή πρόγνωση, αφού οδηγεί στο θάνατο από αναπνευστική ανεπάρκεια λόγω προοδευτικής καταστροφής του διάμεσου ιστού των πνευμόνων, μέσα σε 2 – 5 έτη μετά τη διάγνωση, όπως συμβαίνει και με τον καρκίνο του πνεύμονα.
Ο ιστοπαθολογικός τύπος που παρατηρείται στους ασθενείς με ΙΠΙ είναι η UIP (usual interstitial pneumonia), χαρακτηριστικό της οποίας είναι η ανομοιογενής εικόνα, η οποία υποδηλώνει ότι η παθολογοανατομική πορεία διακρίνεται σε διάφορα στάδια εξέλιξης (χρονική ετερογένεια) και αποτελεί εύρημα που τη διαχωρίζει από τις άλλες διάμεσες πνευμονίες.
Η διάγνωση της νόσου στηρίζεται σε κλινικά, ακτινολογικά και ιστοπαθολογικά δεδομένα. Ο ασθενής έχει προϊούσα δύσπνοια στην κόπωση, ξηρό βήχα και κατά τη φυσική εξέταση για ακροαστικά παρουσιάζει τους χαρακτηριστικούς εισπνευστικούς μη μουσικούς ρόγχους (velcro-like) και στις δύο πνευμονικές βάσεις. Με την πρόοδο της νόσου παρουσιάζονται επιπλέον κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα πνευμονικής υπέρτασης.
Από τη διάγνωση πρέπει να αποκλείονται δευτεροπαθή αίτια πνευμονικής ίνωσης, όπως ρευματικά νοσήματα, τοξικότητα από φάρμακα (βλεομυκίνη, μεθοτρεξάτη, αμιοδαρόνη, ηρωίνη, νιτροφουραντοΐνη και αρκετές ακόμη ουσίες), εξωγενής αλλεργική κυψελιδίτιδα (χρόνια φάση), ακτινοβολία, επαγγελματικές πνευμονοπάθειες όπως η αμιάντωση (αν και αυτή σχετίζεται συνήθως με υπεζωκοτικές πλάκες), εισπνεόμενοι παράγοντες (διοξείδιο του αζώτου) και σαρκοείδωση (ινωτική συνήθως στο τελευταίο στάδιο).
Η HRCT θώρακος έχει κύρια θέση στη διάγνωση της ΙΠΙ, βοηθά στο να διακριθεί από άλλες ιδιοπαθείς διάμεσες πνευμονίες και μπορεί να αποκαλύψει τη νόσο, προτού καταστεί παθολογική. Αδρές δικτυωτές αλλοιώσεις και στις δύο πνευμονικές βάσεις, με υποϋπεζωκοτική και περιφερική κατανομή, που εντοπίζονται κυρίως οπίσθια στις βάσεις, αλλά επεκτείνονται προσθίως κατά την πρόοδο της νόσου. Η εικόνα μελικηρήθρας και οι βρογχεκτασίες εξ έλξεως, ως αποτέλεσμα της ίνωσης, καθώς και η εικόνα Cθολής υάλουE συμπληρώνουν τα ευρήματα. Φαίνεται ότι η εξέταση, εκτός του ότι συμβάλλει στη διάγνωση της νόσου, βοηθά και στον καθορισμό της πρόγνωσής της.
Η οριστικοποίηση της διάγνωσης γίνεται, ως αναμένεται, με τη βιοψία του πνεύμονα, όπου ιστολογικά παρουσιάζεται με τη μορφή της UIP. Περιλαμβάνει διάχυτες περιοχές με ίνωση, οι οποίες εναλλάσσονται με περιοχές φυσιολογικού πνευμονικού παρεγχύματος (χρονική ετερογένεια). Διήθηση από φλεγμονώδη κύτταρα παρουσιάζεται συχνά, αλλά δεν αποτελεί το επικρατούν χαρακτηριστικό. Ινοβλαστικές εστίες από ενεργοποιημένους μυοϊνοβλάστες που βρίσκονται σε περιοχές φλεγμονώδους – αποκατεστημένου επιθηλίου αποτελούν το κλειδί για τη διάγνωση. Η παρουσία και η έκταση των ινοβλαστικών εστιών σχετίζονται με χειρότερη πρόγνωση της νόσου.
Κατ’ αρχάς, τονίζεται ότι η αιτιοπαθογένεια της νόσου παραμένει ακόμη αινιγματική. Παρά τις συνεχείς έρευνες, τόσο η αρχική αιτία όσο και οι λόγοι που οδηγούν στην εξέλιξη της νόσου παραμένουν άγνωστοι. Οπωσδήποτε κάποιοι παράγοντες κινδύνου συνδεδεμένοι με την ΙΠΙ είναι η καπνιστική συνήθεια, οι λοιμώξεις, η ρύπανση του περιβάλλοντος, η χρόνια εισπνοή παραγόντων και η λήψη φαρμάκων. Σύμφωνα με την επικρατούσα υπόθεση, περιοχές από πολλαπλές, μικρές και απομονωμένες εστίες επιθηλιακού τραυματισμού – φλεγμονής ακολουθούνται από την ανάπτυξη παθολογικών ινωτικών – επιδιορθωτικών μηχανισμών. Είναι πιθανό η νόσος να οφείλεται σε μια σειρά μη ειδικών προσβολών και του επιθηλίου και του πνευμονικού παρεγχύματος. Η UIP χαρακτηρίζεται, όπως αναφέρθηκε, από ετερογενή εμφάνιση με περιοχές με φυσιολογική εμφάνιση, στο μικροσκόπιο παράλληλα με περιοχές με ίνωση, εικόνα μελικηρήθρας και μικρές εστίες από νεότερη μυξοειδή θεμέλια ουσία με ενεργοποιημένους κολλαγονοπαραγωγούς μυοϊνοβλάστες, που καλούνται ινοβλαστικές περιοχές. Αυτές οι περιοχές βρίσκονται μεταξύ ζωνών μετάπτωσης φυσιολογικού πνεύμονα σε παθολογικό ινωτικό. Οι ερευνητές έχουν καταφέρει να μελετήσουν και να ερμηνεύσουν εστιακές περιοχές οξείας φλεγμονής του πνεύμονα και πλέον πιστεύεται πως προσομοιάζουν σε αυτές του επουλωμένου δέρματος έπειτα από τραυματισμό.
Πρόσφατες αναλύσεις κυτταρικών κλώνων έδειξαν ότι αυτές οι παθολογικές εστίες είναι πολυκλωνικές μάλλον, παρά μονοκλωνικές, στηρίζοντας την υπόθεση ότι η UIP δεν είναι κακοήθεια, αλλά αντιδραστική διαδικασία. Αυτά τα δεδομένα έρχονται σε αντίθεση με την υποκείμενη βιολογική αιτία της UIP, ότι δηλαδή είναι αποτέλεσμα πολλαπλών, μικρών εστιακών και απομονωμένων επεισοδίων επιθηλιακού τραυματισμού, ακολουθούμενου από έναν παθολογικό ινωτικοεπανορθωτικό μηχανισμό. Αυτή η άποψη περί ανάπτυξης περιοχών ίνωσης μέσα στον πνεύμονα αλλάζει τις μέχρι τώρα υφιστάμενες θεωρίες σχετικά με την έναρξη και τη συνέχιση της διαδικασίας της ΙΠΙ και στηρίζει μια νέα υπόθεση. Γίνεται πλέον φανερό ότι τα μεσεγχυματικά κύτταρα στις ινοβλαστικές περιοχές της ΙΠΙ παρουσιάζουν ποικιλία από δυσμορφίες συγκρινόμενα με ινοβλάστες φυσιολογικών πνευμόνων, ή με ινοβλάστες που υπάρχουν σε άλλες πνευμονικές παθήσεις. Πάντως, η γέννηση της παθολογικά ινοβλαστικής περιοχής παραμένει αίνιγμα. Θεωρείται πως υπάρχουν διαφοροποιημένοι από τους ήδη υπάρχοντες ινοβλάστες, στρατολογημένοι από τους κυκλοφορούντες προδρόμους ινοβλαστών.
Απότομη μεταβολή της ακεραιότητας του επιθηλίου των κυψελίδων, με την παρουσία αρκετών μεταβαλλόμενων φαινότυπων επιθηλιακών κυττάρων, είναι το χαρακτηριστικό της ΙΠΙ. Μορφολογικά οι φαινότυποι περιλαμβάνουν τα εξής:
Καρκίνος του πνεύμονα αναπτύσσεται σε υψηλό ποσοστό σε ασθενείς με ΙΠΙ και είναι δύσκολο να διαφοροποιηθεί ο έντονος επιθηλιακός πολλαπλασιασμός από ένα καλά διαφοροποιημένο αδενοκαρκίνωμα. Η αιτία για όλες τις παραπάνω επιθηλιακές αλλαγές είναι άγνωστη και πιθανώς πολυπαραγοντική. Ο θεωρούμενος τραυματισμός του επιθηλίου, πάντως, είναι περισσότερο συνδεδεμένος με την αρχική επιθηλιακή κυψελιδική καταστροφή. Έτσι, η έκθεση σε διαφορετικούς εξωγενείς παράγοντες, όπως οι σκόνες, το γαστρικό περιεχόμενο και οι λοιμώξεις από ιούς, είναι συνδεδεμένη με ανάπτυξη ΙΠΙ, ενισχύοντας τη θεωρία πως διαφορετικού τύπου τραυματισμοί του επιθηλίου των πνευμόνων μπορεί να προκαλέσουν τη νόσο σε διαφορετικούς ανθρώπους.
Η παθογένεση της ΙΠΙ είναι πολύπλοκη και τρεις υποθέσεις κυριαρχούν σήμερα στην επιστημονική κοινότητα:
Το οξειδωτικό στρες έχει αναγνωριστεί ως προεξάρχον χαρακτηριστικό της ΙΠΙ, έπειτα από μελέτες BAL (βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα) που δείχνουν απελευθέρωση μεγάλων ποσοτήτων οξειδωτικών ουσιών από τα κύτταρα του BAL και την παρουσία αυξημένων οξειδωτικών προϊόντων στις κυψελίδες, στους ασθενείς που πάσχουν από ΙΠΙ. Υπάρχουν τόσο εξωγενείς όσο και ενδογενείς πηγές που προκαλούν οξειδωτικό στρες, όπως ο καπνός του τσιγάρου (τα 2/3 των ασθενών με ΙΠΙ είναι πρώην καπνιστές) ή η συσσώρευση ουδετερόφιλων και κυψελιδικών μακροφάγων στις κυψελίδες. Σε υγιείς πνεύμονες το οξειδωτικό στρες είναι πλήρως ελεγχόμενο και ισοσταθμίζεται από ένα σύστημα από αντιοξειδωτικά με παρουσία γλουταθειόνης. Τα μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης ενδο- και εξωκυτταρικά στους πνεύμονες, σε συνδυασμό με μειωμένη ικανότητα παραγωγής γλουταθειόνης, φαίνεται ότι ενισχύουν τη θεωρία ότι το μη ελεγχόμενο από τον οργανισμό οξειδωτικό στρες αποτελεί μέρος της παθογένεσης της ΙΠΙ. Έχει επίσης βρεθεί ότι ρόλο στην παθογένεση της νόσου παίζουν και οι συγκεντρώσεις πρωτεϊνών του επιφανειοδραστικού παράγοντα (surfactant) στα κυψελιδικά κύτταρα τύπου ΙΙ. Σε οικογενείς περιπτώσεις ΙΠΙ ξέρουμε πως οι μεταλλάξεις του γονιδίου SP-C (surfactant protein C) είναι συνδεδεμένες με διαφορετικούς τύπους ΔΠΠ. Από μελέτες φαίνεται ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου οδηγούν σε μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης και το οξειδωτικό στρες τελικά συμβάλλει στη δημιουργία επιθηλιακής καταστροφής και διαδικασίας απόπτωσης, γεγονότων που μαζί οδηγούν στην ίνωση. Σε ανθρώπους που έχουν την προδιάθεση εξαιτίας μετάλλαξης της τελομεράσης εξωγενείς εισπνεόμενοι βλαβεροί παράγοντες, όπως ο καπνός του τσιγάρου, επιταχύνουν τη διαδικασία της ίνωσης.
Η θεραπευτική προσέγγιση για την ΙΠΙ είναι τα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με τα κυτταροτοξικά – ανοσοκατασταλτικά φάρμακα (consensus statement of American and European experts in 2000). Η κλασική θεραπεία είναι τα κορτικοστεροειδή σε συνδυασμό με την κυκλοφωσφαμίδη, την αζαθειοπρίνη ή τη μεθοτρεξάτη. Αν και έχει αναφερθεί απόκριση στην αγωγή αυτή, δεν έχει σημειωθεί ιδιαίτερο όφελος ως προς την επιβίωση σε σχέση με ασθενείς που τελικά δεν έλαβαν θεραπεία. Έτσι, αποτελεσματική θεραπεία δεν υπάρχει και η μεταμόσχευση αποτελεί τη λύση για μεγαλύτερη επιβίωση. Τέτοιες θεραπευτικές αντιμετωπίσεις αναφέρονται ως συμβατικές ή «standard of care». Πολλοί ερευνητές έχουν προτείνει placebo-ελεγχόμενες μελέτες, αλλά υπάρχει απροθυμία μεταξύ κλινικών γιατρών και οργανισμών να αφήσουν τους ασθενείς τους στην ουσία χωρίς αγωγή (placebo only), δεδομένου ότι πάσχουν από θανατηφόρο νόσο.
Έτσι σε ΙΠΙ χωρίς έντονα στοιχεία φλεγμονής και με απουσία ίνωσης η αντιφλεγμονώδης αγωγή δεν είναι αποτελεσματική. Η δυνητική εμφάνιση παρενεργειών είναι ενάντια στη χορήγηση αυτής της αγωγής. Επειδή πολλές φορές ασθενείς που θεωρείται ότι πάσχουν από ΙΠΙ πάσχουν στην πραγματικότητα από άλλη νόσο ΔΠΠ (ποσοστό και άνω του 30%) και έχουν πιθανότητα να αποκριθούν στην αντιφλεγμονώδη αγωγή, η έναρξη και η συνέχιση της ανωτέρω αγωγής για 6 μήνες είναι αναγκαίες.
Παράγοντες που οδηγούν στην απόφαση να χρησιμοποιηθούν αντιφλεγμονώδη είναι:
Παράγοντες που αποτρέπουν από την αντιφλεγμονώδη αγωγή είναι:
Το οξειδωτικό στρες έχει καθοριστεί ως πολύ σημαντικός παθογενετικός μηχανισμός της ΙΠΙ. Επομένως, μια θεραπευτική προσέγγιση με αντιοξειδωτικά φάρμακα είναι αναγκαία. Υψηλές δόσεις NAC (γ-γλουταμυλ-κυστεϊνυλ-γλυκίνη, ένα τριπεπτίδιο με ισχυρές αντιοξειδωτικές ιδιότητες) από το στόμα φαίνεται πως επιβραδύνουν την επιδείνωση της αναπνευστικής λειτουργίας σε ασθενείς με ΙΠΙ. Σε ασθενείς όπου η αντιφλεγμονώδης αγωγή δεν είναι η ενδεδειγμένη υψηλές δόσεις NAC μπορούν να χορηγηθούν ως μονοθεραπεία.
Άλλα φάρμακα έχουν επίσης δοκιμαστεί, όπως:
Όπως αναφέρθηκε, η μεταμόσχευση πνεύμονα προσφέρει τη μακρότερη επιβίωση, ενώ η 5ετής επιβίωση υπολογίζεται περίπου στο 40%. Οι υπάρχουσες κατευθυντήριες οδηγίες, οι οποίες ήδη βρίσκονται στο στάδιο της αναθεώρησης, προτείνουν την πρώιμη εγγραφή του ασθενούς σε λίστα αναμονής για μεταμόσχευση πνεύμονα, η οποία και αποτελεί μέχρι σήμερα τη μόνη θεραπευτική επιλογή που αποδεδειγμένα επιμηκύνει την επιβίωση των ασθενών με ΙΠΙ, και ταυτόχρονα ενθαρρύνουν τη συμμετοχή σε πολυκεντρικές κλινικές μελέτες νεότερων φαρμάκων.
Λόγω της πρόσφατης γνώσης για τη δράση των αρχέγονων βλαστικών κυττάρων στην επιδιόρθωση της βλάβης του πνευμονικού παρεγχύματος, ανατέλει νέα εποχή για την προσέγγιση της παθογένειας και θεραπευτικής αντιμετώπισης της ΙΠΙ.
Η Διάγνωση πλέον μπορεί να γίνει και με βιοψία ιστού ενδοσκοπικά με κρυόδιο.
